神奇的免疫系统：细菌也会进行基因编辑

　　 北京时间2月29日消息，英国人工授精与胚胎学管理局(HFEA)批准了通过基因编辑修改人类胚胎的申请。该研究将由伦敦的弗朗西斯?克里克研究所(Francis Crick Institute)负责开展，并将进一步促进我们对人类发育过程的了解。

 

　　这项研究当然会引发大量争议，尤其是有些人认为，操纵胚胎基因是我们向“设计师婴儿”迈出的第一步。这些担忧绝不应被当成耳旁风。毕竟，类似这样的研究绝不会在人类和其它动物身上自然地发生。

 

　　不过，这种事情在自然界中远比你想象得要普遍得多，而且它已经存在了相当长的一段时间。这一事实的揭露无疑是对生物学家的一大挑战。

 

　　我们所讨论的，是一种名叫CRISPR-Cas的基因编辑技术，也可以简称为CRISPR。该技术能够以相对快捷、便宜和轻松的方式编辑基因，而这也正是该技术在近几年里获得大量使用的原因。

 

　　但CRISPR技术可不是在实验室里空想出来的，而是在单细胞微生物的进化过程中产生的。

 

　　一连数十年，CRISPR技术都未曾引起过生物学家的关注。直到上世纪80年代末，研究人员才在观测大肠杆菌时发现，在其中一个细菌基因的尾端，有一些奇怪的重复序列。这些序列随后被命名为Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats(即成簇的、规律间隔的短回文重复序列，简称CRISPRs)。

 

自然界中也存在基因编辑。自然界中也存在基因编辑。

　　在接下来几年内，虽然研究人员注意到，这些重复序列之间总是由一些古怪的间隔区(spacer)隔开，但CRISPR序列的重要性始终是个谜团。

 

　　又过了几年之后，科学家终于做出了一个重要的发现：这些“间隔区”之所以看上去很古怪，是因为它们根本就不是细菌自身所有的东西。很多“间隔区”实际上是从噬菌体病毒的DNA上“剪下”的小片段。2005年，有三组研究人员各自独立地得出了同一个结论：CRISPR和相关基因序列扮演着细菌免疫系统的角色。

 

　　简单来说，这就是CRISPR的工作原理：细菌细胞会利用与CRISPR重复序列相关的基因产生一些特殊的蛋白，名为CRISPR相关蛋白(CRISPR associated proteins，简称Cas蛋白)。当病毒入侵细菌细胞之后，这些Cas蛋白便会结合到病毒DNA上，从上面“切”下一块儿来。然后这一块病毒DNA会被转运到细菌细胞的基因组中，插入其中，成为一处“间隔区”。从此之后，细菌细胞便会利用这一间隔区来识别与之对应的病毒，从而更加高效地打击病毒入侵。

 

　　这些发现具有重要的意义。基因学家很快便意识到，CRISPR系统意味着微生物能够高效地对自己的基因组进行编辑。这说明在该系统的基础上，我们能研发出一种全新的基因工程技术。他们弄清了CRISPR系统的运作机制，并在实验室中成功实现了这种技术。正是这项科技突破为HFEA本周宣布的重要消息铺平了道路。

 

　　不过，究竟是谁做出了最关键的贡献、将CRISPR变成了一件有用的基因工具呢？人们对这一问题始终争论不休。这样的争议也是难免的，因为这很可能是一件既能享誉业界、又能获利不菲的美事。

 

大肠杆菌细胞的每段基因末端都有一段奇怪的重复序列。大肠杆菌细胞的每段基因末端都有一段奇怪的重复序列。

　　不过，除了这些非常重要的实际应用之外，CRISPR还有另一点值得推敲的地方：CRISPR的发现究竟会对进化生物学起到怎样的影响呢？为这一发现感到激动的不仅仅是基因学家，还有生物学家，而我们有时候会忽略掉这一点。生物学家意识到，CRISPR说明人类和细菌抵抗感染的方式之间存在着令人意想不到的相似之处。

 

　　我们早就知道，人类免疫系统的一部分会去“了解”之前见过的病原体，从而适应该病原体，并在将来更好地抵抗感染。人们也曾一度认为只有脊椎动物才拥有如此复杂精细的适应性免疫系统。但在发现了CRISPR之后，人们意识到，有些细菌似乎也有着自己的一套免疫方法。

 

　　事实上，很多细菌都有自己的免疫系统。按照最新的统计结果，大约40%的细菌都有CRISPR适应性免疫系统。而在古细胞中(一类重要的单细胞微生物)，CRISPR系统更加普遍，约90%的古细胞都有这一系统。如果该系统在近日的细菌细胞中已经如此普遍，那么它一定已经有数百万年、甚至数十亿年的历史了。“它显然已经存在了一定时间了。”肯特大学的达伦?格里芬(Darren Griffin)说道。

 

　　这说明动物体内的适应性免疫系统并不像我们所想的那么独特。而且CRISPR有一个特点，使得它比我们的免疫系统还要出色—— CRISPR系统是可以遗传的。

 

　　我们被病原体感染之后，免疫系统会从这次经历中“学习”相关知识，让我们下次与其交战时，可以更加自如地应对。这也是疫苗之所以如此高效的原因：因为它先向我们体内输送降低了毒性的病原体，即提前对免疫系统进行训练。但你的子女可无法从中获益，他们必须自己经历感染、或是接种疫苗，才能获取对抗病原体的第一手经验。

 

　　而CRISPR系统则不是这样。当有着CRISPR系统的微生物受到病毒攻击时，此次攻击的记录就会以新的“间隔区”的形式，存储到微生物的DNA中去。当这个细胞分裂成子细胞时，这些信息就会被自动传输下去。因此即使这些子细胞从未见过对应的病毒，它们也知道如何抵抗它。

 

长颈鹿的脖子过去比现在短得多。长颈鹿的脖子过去比现在短得多。

　　格里芬表示，我们并不清楚为什么CRISPR系统的工作方式看上去比人类的免疫系统高级，但也许我们的生物复杂性正是原因所在。“在复杂的生命体中，任何细微的基因变化都会对整个生命体造成重大的影响。”微生物也许能不停地编辑自己的基因组、处理基因序列的问题，但动物可能做不到这一点。

 

　　不过，从生物学的角度来看，可遗传免疫系统可谓是一个石破天惊的发现。这意味着有些微生物能够将自己生命中经历过的环境编写进基因组中，而进化生物学家从未想过会发生这样的事情。

 

　　达尔文的进化论建立在自然选择的基础上。有些生物就是能比其它生物更好地适应环境，也更容易存活和繁衍下去，但这主要是因为，它们天生就是这样的。

 

　　但在达尔文之前，其他科学家曾提出过一些不同的进化机制。其中有一个著名的观点，是由法国科学家拉马克提出的(Jean-Bapteste Lamarck)。他认为生物的一生都在不断经历变化，根据从环境中获取的经历，做出新的调整和适应，然后将这些改变遗传给自己的后代。

 

　　人们经常用长颈鹿来证明拉马克的假说。他们认为，早在史前时代，长颈鹿的祖先就喜爱食用树顶的叶片。早期的长颈鹿脖颈较短，但由于它们一辈子都在努力伸长脖颈、去够高处的树叶，它们的脖子也就被稍微拉长了一些。拉马克表示，关键的一点是，这些稍微被拉长的脖子会以某种方式遗传给自己的后代。而它们的后代也会伸长脖子、去够高处的树叶，这样一来，它们的脖子也会被拉长一些。然后以此类推、不断继续下去。

 

　　由于达尔文的学说获得了广泛认同，拉马克的观点也就不为人知了。但在CRISPR免疫系统的作用下，生物从环境中获取的经验会随之遗传给下一代，因此该系统属于为数不多的、貌似遵循了拉马克的进化学说的自然现象之一。

 

病毒DNA会攻击细菌。病毒DNA会攻击细菌。

　　“符合拉马克理论的进化方式的确存在，而且还相当常见。这一点无论是对于生物学家、还是对于外行来说，都很令人大跌眼镜。”美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的尤金?科宁(Eugene Koonin)说道。他于2009年和同事一起，对这一观点展开了研究，并在一篇将于今年晚些时候发表的论文中重复了自己的研究工作。

 

　　这并不是说拉马克的进化学说又重新时兴起来了。“拉马克的其它观点对他来说也很重要，比如他认为，生物对完美的追求是进化的关键特征。”科宁说道。然而事实上，没有任何现代进化生物学家赞同这一观点。

 

　　但CRISPR系统的发现依然说明，进化并不完全是达尔文提出的随机自然选择的结果。有时它也会包含一些拉马克学说中的观点，即按照科宁的说法，进化也会以“连续体”(continuum)的方式进行。

 

　　换句话说，CRISPR的科学影响将远远超出基因工程实验室的范围，绝对是一次革命性的发现。(叶子)